Всего на сайте:
183 тыс. 477 статей

Главная | Агрономия, Сельское хозяйство

Метаболизм ФОС  Просмотрен 30

ФОС в организме теплокровных животных и человека могут подвергаться различным химическим превращениям. В результате метаболизма образуются продукты распада, имеющие большую полярность и гидрофильность по сравнению с исходным веществом, что обеспечивает их быстрое выведение почками.

Метаболизм ФОС может протекать по двум направлениям: детоксикации, когда образуются метаболиты, менее токсичные, чем исходное соединение, и активации, когда в ходе метаболических превращений возникают высокотоксичные метаболиты. На самом деле метаболизм ФОС - это сложный биологический процесс, включающий многообразие путей превращения с участием различных ферментных систем организма и направленный на поддержание химического гомеостаза.

Ниже представлены основные типы превращений ФОС в организме животных и человека.

Гидролиз.Гидролитическое расщепление представляет собой наибо­лее часто встречающийся путь ферментативного превращения ФОС и в большинстве случаев приводит к детоксикации.

Гидролиз ФОС осуществляется ферментами-гидролазами, широко представленными в тканях млекопитающих (печень, плазма, кишечник и др.). В зависимости от места гидролиза в молекуле ФОС выделяют фосфатазы - ферменты, расщепляющие связи при атоме фосфора; карбоксилэстеразы, действующие на сложноэфирные связи; карбоксиламидазы, осуществляющие гидролиз карбоксиламидной связи.

В результате ферментативного гидролиза образуются ионизированные продукты, обладающие большей гидрофильностью и лишенные антихолинэ- стеразных свойств.

Метаболизм ФОС, содержащих галоидангидридную связь (ДФФ, табун, зарин, зоман и др.), осуществляется путем гидролиза ангидридной связи при помощи ферментов, известных как А-эстеразы или фосфорилфосфатазы. Образующиеся диалкилфосф(он)аты чаще всего не подвергаются дальнейшим превращениям и выводятся в основном с мочой.

Гидролиз эфирных связей карбоновых кислот и карбоксиламидных связей в ФОС может катализироваться карбоксилэстеразами (В-эстеразами). Наиболее изучен гидролиз подобным путем у малатиона. Важность этого пу­ти метаболизма подтверждается тем фактом, что при ингибировании карбоксилэстераз тканей токсичность малатиона повышается в 100 раз.

Трансферазные реакции. Трансферазы локализованы в печени и некоторых других тканях, участвуют в отщеплении в молекуле ФОС алкильных и арильных радикалов с последующей конъюгацией их с глутатионом или серной кислотой. Реакции конъюгации способствуют выведению первичных продуктов метаболизма, которые обычно не обладают антихолинэстеразной активностью и менее токсичны.

Биологическое окисление. Большую роль в биологическом окислении играют ферментные системы, локализованные в эндоплазматическом ретикулуме печени и других органов и имеющие общее название - оксидазы смешан­ных функций. Реакции окисления чужеродных соединений протекают с участи­ем кофермента - восстановленного никотинадениндинуклеотида (НАДФН2), иногда НАД Н2, молекулярного кислорода, цитохромов Ь5 и Р450.

1. Окислительная десульфурация - это реакция отщепления серы, свя­занной с атомом фосфора, и замена ее кислородом. В результате окислитель­ной десульфурации тио - и дитиофосфаты, не обладающие или имеющие слабую антихолинэстеразную активность, превращаются в кислородные ана­логи, с выраженными антихолинэстеразными свойствами. Окислительная де­сульфурация доказана для метафоса, карбофоса, фосфамида, метилнитрофоса, ЕГ-20 и др.

Большая скорость этой реакции наблюдается у насекомых, с чем, вероятно, связана избирательность действия тиофосфатов по отноше­нию к насекомым.

2. Окислительное N-деалкилирование - отщепление алкильных ради­калов, связанных с атомом азота. Окислительному N-деалкилированию подвергаются деалкиламидопроизводные кислот фосфора. Реакция протекает поэтапно. Вначале гидроксилируется метильная или этильная группа по а-углеродному атому. Затем следует отщепление алкоксильной группы в виде альдегида. Окислительное N-деалкилирование характерно для дикротофоса, нувакрона, фосфамида, октаметила.

3. Окислительное О-деалкилирование - реакция отщепления алкила, связанного с фосфором через кислород. В результате О-деалкилирования триэфиры преобразуются в диэфиры, обладающие меньшей антихолинэстеразной активностью и токсичностью. В связи с этим процесс превращения ФОС рассматривают как детоксикацию. О-деалкилирование показано для хлорфенвинфоса и гордоны.

4. О-деарилирование - тип окислительного превращения ФОС, представляющий собой отщепление ароматического радикала, связанного с фос­фором через кислород. В отличие от О-деалкилирования, которое характерно для фосфатов, эта реакция протекает только с фосфоротиоатами (тионатами). О-деарилирование доказано для тиофоса и базудина. Обычно эта реакция протекает одновременно с окислительной десульфурацией. В отличие от по­следней, в результате О-деарилирования образуются продукты, лишенные антихолинэстеразных свойств и обладающие меньшей токсичностью.

5. Окисление тиоэфиров. Для алкилмеркаптоалкильных производных кислот фосфора (меркаптофоса, метилмеркаптофоса, тимета, байтекса, дисульфотона и др.) важное значение в их метаболизме имеет окисление суль­фидного атома серы в фосфор-серо-углеродной части молекулы.

В результа­те окисления образуются сульфоксиды и сульфоны, являющиеся более ак­тивными ингибиторами АХЭ, чем исходное соединение.

6. Окисление алкильных групп. Окисление алкильной группы впервые было установлено для триортокрезилфосфата. Образование циклического со­единения идет через стадию гидроксилирования метильной группы с после­дующей циклизацией. Циклический продукт обладает более выраженной антнхолннэстеразной активностью и токсичностью. Окисление заместителей в алифатическом ядре характерно для диазинона, ТПЭФ, фенитротиона, метилпаратиона. Этот процесс протекает ступенчато с окислением простых алкильных групп до уровня гидрокси-, окси - или кар- боксипроизводных.

Другие виды ферментативных превращений ФОС. Определенную роль в метаболизме ФОС играют также реакции восстановления и дегидрохлорирования.

Реакции восстановления протекают при участии редуктаз, в присутст­вии кофермента НАДФ. Известны реакции восстановления нитрогруппы в аминогруппу и альдегидной группы в спиртовую. Примером реакции восста­новления является восстановление нитрофенольной группы тиофоса, по­скольку аминогруппа обладает электронодонорными свойствами и в силу индукционного эффекта снижает величину положительного заряда на атоме фосфора, что делает невозможным взаимодействие аминопроизводного тио­фоса с эстеразным центром фермента. Восстановление альдегидной группы антио приводит к образованию фосфамида (диметоата) - более токсичного, чем антио.

Реакции дегидрохлорирования могут протекать в живом организме. Однако доказательств ферментативного характера этого процесса пока не имеется. По данным С.С. Михайлова и И.Г. Щербак, реакция дегидрохлори­рования в организме животных может осуществляться спонтанно. В резуль­тате дегидрохлорирования хлорофоса образуется более токсичный ДДВФ (дихлофос).

Предыдущая статья:Токсикокинетика ФОС Следующая статья:Клиника и патологоанатомические изменения при интоксикации ФОС
page speed (0.0354 sec, direct)