Всего на сайте:
210 тыс. 306 статей

Главная | Биология, Зоология, Анатомия

Глава 14. Три миллиарда маленьких кусочков  Просмотрен 121

Почему у человека не больше генов, чем у других видов?

 

Масштаб, размах, амбиции, десятки лет работы и десятки миллиардов долларов – вот причины того, что проект «Геном человека», попытка расшифровать всю цепочку ДНК, справедливо называют Манхэттенским проектом в биологии. Но мало кто поначалу предполагал, что этот проект будет в такой же мере окружен различного рода моральными противоречиями, как и предприятие в Лос-Аламосе. Попросите ваших друзей-биологов составить краткое резюме этого проекта, и вы сразу узнаете, что для них ценно. Будут ли они восхищаться учеными из государственных учреждений за их самоотверженность и преданность делу, либо же назовут их непробиваемыми бюрократами? Будут ли они возносить вызов частного сектора правительству как героический бунт или осуждать его как самопиар и жажду наживы? Считают ли они, что проект удался, или твердят об обманутых надеждах? Как и любая эпопея, расшифровка генома человека может поддерживать любое из прочтений.

Проект «Геном человека» ведет свою родословную с 1970-х годов, когда британский биолог Фредерик Сенгер, уже будучи нобелевским лауреатом, предложил метод секвенирования ДНК, заключавшийся в записи последовательностей А, Ц, Г и Т, и тем самым определить, за что конкретно отвечает ДНК. Если вкратце, метод Сенгера включал в себя три основных этапа: нагревание исследуемой ДНК до тех пор, пока ее нити не разделятся; разделение этих нитей на отдельные фрагменты; использование индивидуальных А, Ц, Г и Т для постройки новых комплементарных цепочек, основанных на этих фрагментах. Толково, хотя стоит сказать и о недостатке. Сенгер использовал специальные радиоактивные варианты каждого из оснований, которые затем вливались в готовые комплементы. Поскольку Сенгер мог отличить, какое из оснований – А, Ц, Г или Т является источником радиации в любой точке комплемента, он также мог определить, где находится каждое из оснований и тем самым подсчитать последовательность.

Сенгеру приходилось подсчитывать основания вручную, что очень утомительно. Тем не менее это позволило ему секвенировать первый геном, 5400 оснований и 11 генов вируса φX174. За эту работу Сенгер получил вторую Нобелевскую премию, в 1980 году – неплохо для того, кто однажды признался, что никогда не поступил бы в Кембридж, если бы «родители не были достаточно богаты». В 1986 году два биолога из Калифорнийского университета автоматизировали метод Сенгера. Кроме того, вместо радиоактивных оснований они использовали флуоресцентные варианты А, Ц, Г и Т, каждый из которых производил определенный цвет, на который реагировал лазер, – этакое ДНК в системе «Техниколор». Это устройство, управляемое компьютером, в одночасье сумело сделать возможными масштабные проекты по секвенированию.

При этом, как ни странно, к секвенированию ДНК не проявили абсолютно никакого интереса правительственные учреждения, спонсировавшие большинство биологических исследований, – Национальные институты здоровья (англ. National Institutes of Health – NIH). Кому – удивлялись их представители – могла прийти в голову идея расшифровывать три миллиона непонятных символов? Впрочем, не все институты отнеслись к проекту столь пренебрежительно. Министерство энергетики посчитало секвенирование естественным продолжением своих трудов по влиянию радиации на ДНК и оценило революционный потенциал этой работы. Поэтому в апреле 1987 года при поддержке Министерства взял старт первый в мире проект по изучению генома человека, рассчитанный на семь лет, с поддержкой на общую сумму в один миллиард долларов, базирующийся в Лос-Аламосе, практически там же, где разрабатывался Манхэттенский проект. Забавно, что как только бюрократы из NIH услышали о цифре в один миллиард, они внезапно решили, что секвенирование все же не лишено смысла. В 1988 году Институты здравоохранения создали конкурирующий проект по секвенированию, чтобы урвать свою долю бюджетного пирога. Также было принято очень удачное в научном плане решение: директором конкурирующего института бы назначен Джеймс Уотсон.

К 1980-м годам Уотсон заслужил и поддерживал репутацию «Калигулы от биологии», человека, который, по свидетельству научных историков, «имел разрешение говорить все, что приходит ему в голову и может восприниматься серьезно; к сожалению, он так и делал, со всей присущей ему грубой бесцеремонностью». Тем не менее, сколько бы Уотсон не отвергал взгляды коллег, он сохранил свой авторитет среди специалистов, помощь которых пригодилась бы ему на новой работе, поскольку часть крупных ученых поддержала его энтузиазм в вопросах секвенирования. Некоторые биологи отвергли редукционистские исследования генома человека, поскольку они, по их мнению, угрожали понизить человеческое существо до какой-то лужицы данных. Другие опасались, что проект десятилетиями будет поглощать все возможные исследовательские фонды и при этом не принесет практических результатов – типичный «мыльный пузырь». Третьи считали эту работу невыносимо однообразной, даже с учетом помощи машин (один из таких ученых доказывал, что только заключенные-рецидивисты согласятся заниматься секвенированием, он предлагал «по двадцать мегабаз каждому с перерывом на выходные для большей точности»). Больше всего ученые боялись потерять автономию. Такой важный проект должен был управляться с самого верха, и биологов возмущала идея стать лишь «обслугой», которой приказывают, чем заниматься. «Многие представители американского научного сообщества – жаловался один из первых участников проекта “Геном” – лучше будут поддерживать мелких посредственностей, чем даже представят себе возможность, что может существовать нечто гораздо более совершенное».

При всей своей бестактности Уотсон смог развеять страхи коллег и поспособствовать тому, что NIH перехватили у Министерства энергетики контроль над проектом. Он проводил агитацию по всей стране, читал лекции о важности секвенирования и подчеркивал, что проект «Геном человека» упорядочит не только человеческую ДНК, но и ДНК мышей и дрозофил, так что все генетики окажутся в выигрыше. Кроме этого, он предлагал создавать схемы человеческих хромосом, обозначая на них каждый ген (подобно тому, что Чарльз Стертевант в 1911 году сумел сделать с хромосомами дрозофилы). Уотсон доказывал, что с помощью такой схемы каждый ученый сможет отыскать полюбившийся ген и успешно изучать его, а не ждать пятнадцать лет (такой срок NIH отвели на полное секвенирование). С помощью последнего аргумента Уотсон закинул удочки в Конгресс, члены которого были весьма переменчивы и невежественны и могли прекратить финансирование проекта, если бы не видели еженедельных результатов. Чтобы убедить конгрессменов, некоторые горячие сторонники NIH пообещали, что если государство продолжит выделять средства, человечество будет освобождено от многих заболеваний (и не только заболеваний: утверждалось, что таким образом можно покончить и с голодом, и с нищетой, и с преступностью). Уотсон привлек и зарубежных специалистов, чтобы придать секвенированию престиж на международном уровне, и вскоре проект «Геном человека» был воплощен в жизнь.

И тут вмешался Уотсон – не будь он в противном случае Уотсоном! На третий год в качестве директора он обнаружил, что NIH планирует запатентовать некоторые гены из тех, что открыли их нейробиологи. От идеи патентования генов большинству ученых делалось дурно, они утверждали, что патентные ограничения будут мешать фундаментальным исследованиям. Проблему усугубляло и то, что в NIH признавали: они желают лишь определить месторасположение генов для патента, а за что отвечают эти гены, там не представляли. Даже специалисты, которые поддерживали патентование ДНК (например, руководители биотехнологических проектов), пришли в ужас от подобного откровения. Они опасались, что NIH создали ужасный прецедент, который прежде всего будет способствовать быстрому открытию новых генов. Они предвидели «захват генома», когда целые предприятия будут секвенировать и поспешно патентовать каждый ген, который обнаружат, а затем установят «пошлины» на использование этих генов кем-либо, когда-либо и для какой угодно цели.

Уотсон, который утверждал, что никто не консультировался с ним по этим вопросам, пришел в негодование, и имел на то полное право: патентование генов могло подточить все общественно ценные аргументы в пользу проекта «Геном человека» и снова вызвать сомнения у специалистов. Но вместо того, чтобы спокойно и профессионально планировать решение проблем, «Калигула» обрушился на свою начальницу в NIH, за ее спиной рассказывая репортерам о разрушительной и идиотской политике компании. Наступила борьба за власть, в которой руководитель Уотсона проявила себя как более искушенный воин-бюрократ. Она, как утверждал ученый, подняла в кулуарах скандал по поводу конфликта интересов с ее собственным биотехническим фондом и продолжила попытки заткнуть Уотсона. «Она создала условия, при которых у меня не было ни единого шанса остаться» – кипел от злости Уотсон. Вскоре он подал в отставку.

Однако перед этим он успел вызвать еще больше проблем. Нейробиологи из NIH находили гены в результате автоматизированного процесса, который подразумевал основное участие компьютеров и роботов и совсем небольшое – людей. Уотсон не принимал эту процедуру, потому что с ее помощью можно было определить лишь 90 % человеческих генов, а не полный комплект. Более того, как любитель всего изящного он ехидничал, что процессу не хватает стиля и мастерства. Во время слушаний в Сенате по поводу патентов Уотсон отвергал подобные операции, потому что их «могут проводить даже обезьяны». Это, конечно, не могло понравиться «обезьянам» из Национального института, о которых шла речь, – разве что Дж. Крейгу Вентеру Де-факто, в том числе и благодаря Уотсону, Вентер вскоре стал (бес)славным специалистом, международным научным злодеем. При этом такая роль была ему весьма к лицу. И когда Уотсон покинул институт, двери неожиданно распахнулись для Вентера – возможно, единственного современника Уотсона, кто был бы еще более противоречивым человеком и мог возбудить даже большую неприязнь.

 

* * *

 

Крейг Вентер начал хулиганить с малых лет: в детстве он тайком, пользуясь отсутствием ограды, пронес свой велосипед на взлетную полосу аэропорта, чтобы поездить наперегонки с самолетами, а потом убежал от полицейских, преследовавших его. Учась в средней школе в окрестностях Сан-Франциско, Крейг начал прогуливать контрольные работы, а в старших классах – ощутил прикосновение ружья к голове.

Ружье принадлежало отцу его подружки, которому не нравилась слишком активная Y-хромосома парня. В тех же старших классах Вентер на два дня парализовал работу всей своей школы, организовав сидячие забастовки и марши протеста против увольнения своего любимого учителя, который порой ставил Крейгу даже колы[92].

Несмотря на более чем средние оценки в школе, Вентер внушил себе, что может добиться чего-то выдающегося в жизни, но помимо этого заблуждения у него не хватало целей в жизни. В августе 1967 года 21-летний Вентер поступил врачом в военно-полевой госпиталь во Вьетнаме. В течение целого года он видел своих ровесников, сотнями гибших на этой войне, в том числе и прямо на глазах у него, пытавшегося спасти несчастных. Осознание того, что жизнь ничего не стоит, претило ему, и, почувствовав отвращение к жизни, Вентер решает совершить самоубийство, как можно дальше заплыв в отливающие зеленым воды Южно-Китайского моря. Проплыв милю, солдат оказался окружен морскими змеями. В него уже начала тыкаться головой предвкушающая добычу акула. Будто бы резко проснувшись, Вентер подумал: «Что я, черт возьми, делаю?» Он развернулся и поплыл обратно к берегу.

Вьетнам пробудил у Вентера интерес к медицинским исследованиям, и несколько лет спустя, после получения кандидатской степени по физиологии, он обосновался в NIH. Среди прочих исследований, он желал идентифицировать каждый ген, который используется клетками нашего мозга, но разочаровался в этой скучной работе, которую нужно было проводить вручную. Спасение пришло, когда он услышал о методе своего коллеги, позволяющем быстро идентифицировать матричную РНК, которая используется для синтеза белка в клетках. Вентер понял, что эта информация поможет определить последовательности генов, лежащие в основе, так как он мог ретранскрибировать РНК в ДНК. Благодаря автоматизации процесса, ему удалось вскоре снизить затраты на поиск каждого гена с 50 тысяч до 20 долларов, и в течение нескольких лет открыть целых 2700 новых генов.

Это были гены, которые NIH старались запатентовать, и шумиха вокруг них выстроила основу карьеры Вентера. Ему очень хотелось делать что-нибудь грандиозное, его раздражало, что прогресс идет медленно, и хотелось найти кратчайшие пути к успеху. Другие специалисты осуждали его работу, называя ее жульничеством. Один из коллег даже сравнил этот процесс добычи генов с сэром Эдмундом Хиллари, отправленным с помощью вертолета на гору Эверест. После этого Вентеру нужно было очень постараться, чтобы заставить недоброжелателей замолчать. Но его высокомерие и грубость отталкивали от него даже союзников. В силу описанных причин, репутация Вентера к 1990-м годам становилась все более и более скверной. А один Нобелевский лауреат, шуточно представляясь Вентеру, осмотрел его с ног до головы и произнес: «Мне казалось, что у вас должны быть рога». Среди коллег-генетиков Вентер имел примерно такую же славу, как Паганини среди коллег-музыкантов.

Был Вентер дьяволом или нет, но он смог добиться результатов. Разочаровавшись в бюрократической системе NIH, в 1992 году он покинул ее и присоединился к необычной организации смешанного типа. Это было некоммерческое подразделение – Институт геномных исследований (TeInstitute for Genomic Research – TIGR), посвященный чистой науке. Также он имел – и это было угрожающим знаком для большинства ученых – очень даже коммерческое предприятие, опирающееся на медицинские корпорации и посвященное капитализации исследований в области патентования генов. Эта компания сделала Вентера богатым человеком, обеспечив его акциями, затем обеспечив TIGR учеными талантами, переманив 30 сотрудников NIH. И когда команда освоилась на новом рабочем месте, Вентер, в соответствии со своим мятежным поведением, начал совершенствовать собственный метод «дробовика» – улучшенную версию устаревших методов секвенирования, использовавшихся еще Сенгером.

Синдикат Национального института здравоохранения планировал провести первые несколько лет и потратить первый миллиард долларов, составляя подробнейшие схемы каждой хромосомы. По завершении этой работы ученые собирались разделить каждую хромосому на сегменты и разослать их по разным лабораториям. Каждая лаборатория должна была сделать копии сегмента и затем «расстрелять их из дробовика». Сначала использовать интенсивные звуковые волны или другой метод для разрушения сегмента на крохотные, перекрывающие друг друга кусочки, состоящие примерно из 1000 оснований каждый. Затем необходимо было упорядочить каждый кусочек, изучить, как он перекрывается, и сложить все кусочки в связную цельную последовательность. Как отмечают наблюдатели, этот процесс аналогичен разделению романа на главы, а главы, в свою очередь, – на предложения. Учение ксерокопируют каждое «предложение», а затем дробят все копии на случайные фразы: например, «Все счастливые семьи», «счастливые семьи счастливы одинаково», «счастливы одинаково – каждая несчастная семья несчастлива» и «несчастлива по-своему». Это позволяет ученым восстановить предложения, основываясь на этих перекрытиях. В конце концов карты хромосомы, как и книжные оглавления, могут рассказать, в каком порядке расположены части большого текста.

Команде Вентера был по душе метод дробовика, однако они решили избежать медленного составления схем. Вместо разделения хромосом на главы и предложения, ученые планировали сразу раздробить на мелкие перекрывающие друг друга черепки всю «книгу». Они планировали перемешать все вместе в один момент с помощью целого комплекса компьютеров. В NIH этот способ также рассматривали, но отклонили, посчитав небрежным, склонным к тому, чтобы оставлять в цепочке пробелы и помещать сегменты не туда, куда нужно. Вентер, однако, заявил, что в краткосрочной перспективе нужно в первую очередь обращать внимание на скорость, а не на точность: ученым нужны хоть какие-то данные прямо сейчас, чем строго выверенная информация через пятнадцать лет. И Вентеру повезло начать работать именно в девяностые, когда стремительно развивающиеся компьютерные технологии возвели нетерпеливость почти в ранг добродетели.

Едва ли другие специалисты не были так воодушевлены. Некоторые особо упорные генетики работали с 1980-х годов с целью секвенировать первый геном полноценного живого существа – бактерии. Сенгер секвенировал только вирусы, которые нельзя в полной мере считать живыми организмами: бактерия имеет куда больший геном. Эти ученые по-черепашьи ползли к финишу работы над геномом, когда в 1994 году команда Вентера на всех парах помчалась через два миллиона оснований другой бактерии – Haemophilus inf uenzae. Находясь на полпути к успеху, Вентер обращается за поддержкой в фонды NIH . Через пару месяцев он получает напечатанный на розовой бумаге отказ в финансировании по той причине, что он предполагает использовать «невозможную» технику. Вентер лишь посмеялся: его геном был уже на 90 % готов. Некоторое время спустя «аутсайдер» выиграл гонку: TIGR порвал своих медлительных соперников и опубликовал свой геном менее чем через год после старта проекта. Прошло лишь несколько месяцев – и сотрудники TIGR закончили собирать еще одну полную последовательность у бактерии – на этот раз Mycoplasma genitalium. Продолжая задираться, Вентер не только злорадствовал по поводу того, что закончил оба проекта первым, не взяв ни цента у NIH , он также напечатал партию футболок, посвященных второму триумфу, на которых было написано: «Я ♥ СВОИ ГЕНИТАЛИИ».

Ученые, работавшие над проектом «Геном человека», скрепя сердце поражались достижениям Вентера, но не без оснований сомневались: будет ли то, что работало в случае с ДНК бактерии, работать для гораздо более сложного генома человека? Проправительственный консорциум хотел собрать воедино «композитный» геном – смесь многочисленных мужских и женских цепочек ДНК, которые смогли бы привести их различия к общему знаменателю и определить своеобразный платонический идеал для каждой хромосомы в отдельности. Консорциум предполагал, что лишь осторожный подход, неспешное передвижение от фразы к фразе может отсортировать все повторяющиеся участки, палиндромы и инверсии в ДНК и достичь этого идеала. Но микропроцессоры и автоматические секвенсоры продолжали работать быстрее, и Вентер бился об заклад, что если его команда соберет достаточно данных и позволит компьютерам их перелопатить, то они смогут превзойти достижения консорциума. Следует отдать должное Вентеру: он лично не изобретал метод дробовика и не составлял необходимые для секвенирования компьютерные алгоритмы, но у него было достаточно гордости (или наглости – как вам больше нравится), чтобы игнорировать всех своих заслуженных недоброжелателей и двигаться дальше.

И он сделал это! В мае 1998 года Вентер сообщил об основании новой компании, которая должна была практически разрушить международный консорциум. В частности, он планировал секвенировать геном человека за три года – на четыре года быстрее, чем предполагал окончить свою работу консорциум. Причем он предполагал потратить на это не три миллиарда долларов, а в десять раз меньше. Вентер и его команда составили новые планы настолько наспех, что у новой компании даже не было имени: позже она стала называться Celera.

Для начала Celera получила от материнской компании сотни самых современных секвенсоров, которые обошлись в 300 тысяч долларов каждый. Эти машины (несмотря на то, что, как мы уже знаем, на них «могли работать даже обезьяны») обеспечили Вентеру такие возможности в деле секвенирования, которых не имели все остальные специалисты в мире, вместе взятые. Для обработки данных Celera обладала крупнейшим в мире гражданским суперкомпьютером. Напоследок Вентер отпустил шпильку в адрес конкурентов, сказав, что когда труды его команды сделают работу консорциума бессмысленной, его сотрудники все равно смогут найти себе полезное занятие. Например, секвенировать геном мыши.

Вызов, брошенный Вентером, деморализовал специалистов консорциума. Уотсон сравнил Вентера с Гитлером, захватившим Польшу, и большинство ученых из проекта «Геном человека» опасалось потерять кусок хлеба. Несмотря на солидную фору, не казалось невероятным, что Вентер сможет догнать и перегнать конкурентов. Чтобы задобрить своих ученых, стремившихся к независимости, консорциум открыл несколько филиалов в американских университетах, а также наладил партнерские отношения с лабораториями в Германии, Японии и Великобритании. Учреждения были настолько разбросаны, что даже сами сотрудники организации не верили, что работу удастся завершить вовремя: к 1998 году, который был уже восьмым из пятнадцати лет, отведенных на проект, а группы ученых коллективными усилиями успели секвенировали лишь 4 % человеческой ДНК. Особенно беспокоились специалисты из США. Пятью годами ранее 86 % членов Конгресса проголосовало за прекращение финансирования строительства сверхпроводящего суперколлайдера, огромного ускорителя частиц в Техасе, так как сроки строительства затягивались, а смета была перерасходована не на один миллиард долларов. Казалось, что «Геном человека» может ждать та же участь.

Ключевые сотрудники проекта «Геном человека» тем не менее отказывались сдаваться. После отставки Уотсона управление консорциумом взял на себя Фрэнсис Коллинз, хотя некоторые специалисты возражали против этого. Коллинз занимался фундаментальными генетическими исследованиями в Мичиганском университете; он открыл участки ДНК, отвечающие за кистозный фиброз и болезнь Хантингтона, а также консультировал участников проекта по изучению ДНК Линкольна. При всем этом он был страстным христианином, и некоторые за это считали его «идеологически несостоятельным». Получив предложение работать в консорциуме, Коллинз целый день молился в часовне, ожидая указаний от Иисуса. Иисус дал добро. К тому же (хоть это и не имеет значения) по сравнению с броским импозантным Вентером Коллинз выглядел очень неказисто: согласно одному описанию, у него были «усы щеточкой и прическа, будто бы он подстриг себя сам».

Коллинз, тем не менее, показал себя опытным дипломатом. Сразу после того, как Вентер объявил о своих планах, Коллинз оказался в самолете вместе с боссами Вентера из голодной до больших денег материнской корпорации. На высоте в 9 тысяч метров над землей Коллинз нагнулся к уху босса и ко времени приземления сумел его уболтать на поддержку государственных лабораторий, осуществлявших опыты по секвенированию. Узнав об этом, Вентер пришел в ярость. Затем, чтобы успокоить недоверчивых членов Конгресса, Коллинз объявил, что консорциум внесет в свои планы изменения, необходимые для того, чтобы закончить полное секвенирование на два года раньше. Уже в 2001 году планировалось выпустить «черновик» работы. Звучало это все красиво, но на практике новые сроки, форсируемые Коллинзом, оборачивались закрытием многих сопутствующих программ, которые требовали много времени, – Коллинз просто вычеркивал такие программы из исторического проекта. Один уволенный специалист жаловался, что в NIH его прочехвостили по самые не балуйся.

Британский коллега Коллинза в консорциуме, дюжий бородатый здоровяк Джон Салстон из Кембриджа, помог осуществить первую в мире попытку секвенирования полного генома животного: это был червь (кстати, именно Салстон предоставил образец своей спермы для «самого реалистического портрета в мире», появившегося в Лондоне). На протяжении большей части карьеры Салстон был типичной «лабораторной крысой» – не увлекался политикой и был счастлив, что имеет возможность закрыться в своей лаборатории и возиться с приборами. Однако в середине девяностых компания, снабжавшая Салстона секвенаторами, начала вмешиваться в его работу, запрещая доступ к необработанным данным без приобретения дорогостоящего ключа. Представители компании аргументировали это тем, что у них есть права на анализ данных, собранных Салстоном, в том числе и в коммерческих целях. В ответ Салстон взломал программное обеспечение секвенсеров и переписал их код, тем самым закрыв компании доступ к данным. С этого времени он стал настороженно относиться к коммерческим интересам и стал заядлым борцом за то, чтобы ученые получили право свободного обмена данными о ДНК. Идеи Салстона начали набирать популярность, когда он оказался назначенным на пост руководителя одной из дорогостоящих лабораторий консорциума в Центре Сенгера в Англии. Компания, поддерживавшая Celera, оказалась той же самой компанией, с которой Салстон в свое время воевал по поводу доступа к данным, и он считал эту корпорацию воплощением Мамоны, желающего захватить все данные о ДНК в свои руки и содрать с исследователей по три шкуры за право изучать их. Услышав объявление Вентера, Салстон воодушевил своих коллег, произнеся на конференции речь не хуже той, которую выдал Генрих V перед битвой при Азенкуре. Кульминационным моментом этой речи было объявление, что институт удвоит финансирование своих проектов, чтобы победить Вентера. Войска кричали «Ура!» и топали ногами.

И вскоре началась борьба: Крейг Вентер против консорциума. Соперничество было неистовым, но вместе с тем весьма оригинальным. Победа в меньшей степени зависела от проницательности, убедительности доказательств, профессиональных навыков (традиционных критериев успеха в науке) и в большей – просто-напросто от того, кто сохранит больше сил для того, чтобы быстрее работать. Крайне необходима была и ментальная устойчивость, так как геномная гонка, по оценкам специалистов, «имела все психологические признаки настоящей войны». Это была и гонка вооружений: каждая команда тратила десятки миллионов долларов, чтобы расширять свои возможности для секвенирования. Имели место и меры по введению противника в заблуждение. В определенный момент два специалиста из консорциума опубликовали в журнале материал, в котором анализировали новые секвенсоры, использовавшиеся в Celera. Они дали этому оборудованию очень неоднозначную оценку, – а в это время их боссы тайком договаривались о приобретении десятков подобных машин для консорциума. Присутствовала и тактика запугивания. Некоторые независимые специалисты получали предупреждения о том, что если они будут сотрудничать с Вентером, то их карьеры подойдут к концу, и сам Вентер обвинял консорциум в том, что тот старался препятствовать публикации его работ. Не обошлось без напряженности в среде союзников. Вентер вступал в бесчисленные стычки со своими менеджерами, а на одной из встреч консорциума немецкий ученый орал на своих японских коллег, допустивших ошибки в работе. Конечно, полным ходом шла пропаганда. Вентер и Celera на весь свет трубили о своих достижениях, но каждая новость от тех или других сопровождалась тем, что Вентер пренебрежительно отзывался о геноме коллег, «будто взятом из журнала карикатур», или же Салстон появлялся на телевидении, чтобы доказать, что Celera сморозила очередную глупость. Можно говорить даже о наличии боеприпасов! После получения смертельных угроз от неолуддитов[93]вокруг офиса Celera были вырублены все деревья, чтобы предотвратить появление снайперов, а Вентер был предупрежден ФБР о необходимости сканировать все посылки, на случай, если террористам вздумается послать по почте бомбу.

Конечно, атмосфера взаимной ненависти, которой было пропитано соревнование, возбуждала интерес общественности и обеспечивала публичное внимание. Но в то же время эта атмосфера способствовала и появлению по-настоящему ценных научных трудов. Находясь под неослабевающим потоком критики, в компании Celera понимали, что им снова придется доказывать действенность метода дробовика.

Поэтому они пока отложили свои стремления, связанные с геномом человека и в 1999 году начали работать (в сотрудничестве с командой Калифорнийского университета в Беркли, финансируемой Институтом здравоохранения) над секвенированием 120 миллионов оснований генома дрозофилы. К удивлению большинства, им удалось достичь идеального результата: на конференции, собранной сразу после того, как Celera завершила свою работу, исследователи дрозофилы аплодировали Вентеру стоя. И как только оба конкурента с новой силой приступили к работе над геномом человека, соперничество стало по-настоящему захватывающим. Конечно, споры по-прежнему продолжались. Когда Celera объявила о взятии высоты в один миллиард оснований, консорциум опроверг эту информацию, так как компания Вентера (защищая свои бизнес-интересы) не стала публиковать данные, и специалисты не могли их подтвердить. Месяцем спустя консорциум сам начал хвастаться преодолением миллиардного рубежа; через четыре месяца спустя там гордо объявляли о двух миллиардах. Но все эти трения совершенно несущественны по сравнению с действительно важным фактом: в течение нескольких месяцев ученые секвенировали намного больше ДНК, чем в течение двадцати предыдущих лет, вместе взятых. Когда Вентер работал на NIH, генетики критиковали его за то, что он штампует генетический материал, не стараясь разобраться в том, как что работает. Однако теперь все играли по правилам Вентера, лихорадочно секвенируя все новые и новые основания.

Прочую ценную информацию удалось добыть, когда ученые начали анализировать все, даже самые начальные, данные, полученные в результате секвенирования. С одной стороны, у людей оказалось слишком много ДНК, которая была аналогичной ДНК микробов и вирусов: широкое поле для изучения. Более того, оказалось, что у людей не так уж и много генов! До старта проекта «Геном человека» специалисты в большинстве своем считали, принимая во внимание сложность человеческого организма, что у нас 100 тысяч генов. В частности, Вентер вспоминает о том, что подозревались даже такие цифры, как 300 тысяч. Но по мере того как Celera и консорциум углублялись в тайны генома, оценка числа генов снизилась до 90 тысяч, потом до 70 тысяч, наконец до 50 тысяч – и продолжала снижаться. Начиная с первых дней работы, 165 ученых скинулись и образовали призовой фонд (1200 долларов), который должен был достаться тому, кто предскажет точное число генов в человеческом организме. Обычно данные в подобных шуточных тотализаторах расположены вокруг выигрышного варианта по принципу нормального распределения. Но в генетическом тотализаторе все было не так: с каждым днем становилось яснее, что низкие ставки имеют наивысший шанс на победу.

Всякий раз, когда ученые предвещали, что история проекта «Геном человека» станет реальной, происходило нечто пикантное и отвлекавшее всех участников гонки. Например, в начале 2000 года президент Билл Клинтон ни с того ни с сего объявил, что человеческий геном принадлежит всему человечеству, и призвал всех специалистов, в том числе и независимых, немедленно поделиться информацией о секвенировании. Пошли слухи, что правительство запретит патентовать гены, и эта информация очень быстро распугала инвесторов секвенирующих компаний. Celera за несколько недель потеряла шесть миллиардов из-за падения акций – из них 300 миллионов принадлежали лично Вентеру. Чтобы компенсировать эту и прочие неудачи, Вентер в то время пытался добыть кусочек мозга Эйнштейна, чтобы увидеть, как кто-то может секвенировать свою ДНК[94], но потерпел неудачу.

Звучит слишком трогательно, но некоторые специалисты надеялись, что Celera и консорциум смогут работать вместе. Салстон в 1999 году решительно опроверг слухи о перемирии с Вентером, но некоторое время спустя их помирить попытались другие специалисты. Дошло даже до идеи о публикации 90 %-го черновика генома человека как общей работы двух организаций. Переговоры шли полным ходом, но проправительственные ученые продолжали настороженно относиться к бизнес-интересам компании Celera (их рассердил отказ коллег немедленно опубликовать данные своих исследований). В ходе переговоров Вентер демонстрировал обычную харизму: один из представителей консорциума ругал его на чем свет стоит лицом к лицу, а его многочисленные коллеги делали то же самое за глаза. Фотография Вентера в журнале «Нью-Йоркер» была подписана трусливо анонимной цитатой старшего научного сотрудника: «Крейг Вентер – козел». Неудивительно, что планы по совместной разработке генома в конце концов провалились.

Будучи шокированым перебранкой, держа в уме предстоящие выборы, Билл Клинтон в конце концов вмешался и убедил Коллинза и Вентера вместе появиться на пресс-конференции в Белом доме в июне 2000 года. Там конкуренты объявили, что геномная гонка завершилась – и завершилась вничью. Перемирие было условным и, принимая во внимание сохранившиеся взаимные обиды, по большому счету фальшивым. Но вместо того чтобы продолжать ругаться, в тот летний день Коллинз и Вентер искренне улыбались друг другу. Почему бы и нет? Это было меньше чем через век после того, как ученые определили первый человеческий ген, меньше, чем через полвека после открытия двойной спирали Уотсоном и Криком. Тогда, на пороге нового тысячелетия секвенирование генома человека обещало даже больше. Оно изменило всю природу биологической науки. Около трех тысяч ученых внесли свой вклад в две крупные работы, объявленные черновиком генома человека. Клинтон важно заявил: «Эпоха большого правительства закончилась». Начиналась эпоха большой биологии.

 

* * *

 

Две работы, излагающие черновой вариант генома человека, появились в начале 2001 года, и тот факт, что две части совместной публикации вышли отдельно, можно считать просто историческим везением. Создание единого документа привело бы обе группы к ложному консенсусу, в то время как две соперничающие работы подчеркивают уникальный подход каждой из сторон – и подвергаются различным сплетням, которые превращаются в общепринятое мнение.

В этой работе Celera признается в присваивании данных, полученных консорциумом и находившихся в свободном доступе, чтобы построить часть своих последовательностей, – из-за чего репутация Вентера, известного своей бескомпромиссной честностью, оказалась сильно подмочена. Более того, специалисты консорциума утверждали, что Celera, не пользуясь разработанными их компанией схемами, и вовсе не закончила бы свою работу по созданию совокупности последовательностей ДНК, собранных по методу дробовика. Конечно, команда Вентера опубликовала гневное опровержение этого. Салстон также поставил под сомнение идею Адама Смита по поводу того, что конкуренция повышает эффективность и вынуждает обе стороны делать инновационные риски. Он утверждал, что вместо этого Celera растрачивала на глупую публичную возню ту энергию, которой можно было бы дать полезный ход, – и если это и помогло ускорить появление черновика, то черновик оказался фальшивым.

Конечно, ученым нравилась их работа, даже в черновом варианте, и консорциум никогда не пошел бы на подобные публикации, если бы Вентер не бросил ему перчатку в лицо. Притом, что консорциум всегда утверждал, что в организации работают зрелые специалисты, которые придают значение не победе в геномной гонке, а в первую очередь аккуратности – многие специалисты, исследовавшие оба черновых проекта, утверждали, что Celera сработала качественнее. Говорили, что их секвенирование вдвое качественнее и менее заражено следами вирусной ДНК. Консорциум также опровергал критику в свой адрес от Вентера, который обвинял их в применении метода дробовика в более поздних проектах, таких как работа с геномом мыши.

Сам Вентер не собирался давать своей работе широкую огласку. В результате возни за лидерские кресла Celera отправила Вентера в отставку в январе 2002 года. Прежде всего, Вентер отказался патентовать большинство генов, которые обнаруживала его команда: по сути своей он был довольно эгоцентричным капиталистом, одержимым собственными идеями. Когда Вентер ушел, Celera лишилась своей основной движущей силы в вопросах секвенирования, и консорциум праздновал победу, в начале 2003 года сумев секвенировать полный геном человека[95].

Однако Вентер, подобно стареющей звезде футбола, не мог просто так взять и уйти после стольких лет увлекательной конкуренции. В середине 2002 года он отвлек внимание от текущей работы консорциума, сообщив, что составной геном от Celera на 60 % представлял собой ДНК его собственной спермы: он был главным «анонимным» донором. И, не обращая никакого внимания на шушуканье, которое сопровождало его откровение (самовлюбленный! эгоцентричный! скандалист! – и еще более лестные характеристики), Вентер объяснил, что хотел анализировать собственную ДНК, не имевшую следов прочих доноров. В конце концов он основал новый институт, Центр продвижения геномики (англ. T e Centre for Applied Genomics – TCAG) и потратил 100 миллионов долларов за четыре года, чтобы секвенировать себя и только себя.

У Вентера должен был получиться первый в истории полный индивидуальный геном, который, в отличие от платонического результата работы проекта «Геном человека», включал бы и материнские, и отцовские генетические признаки, а также все побочные мутации, делающие каждого человека уникальным. Однако, поскольку группа Вентера целых четыре года провела за постепенной отделкой генома своего босса, выстраивая основание за основанием, группа ученых-конкурентов смогла включиться в гонку и первой в мире секвенировать другой индивидуальный геном, который принадлежал не кому иному, как давнему сопернику Вентера – Джеймсу Уотсону. По иронии судьбы, вторая команда, получившая название «Проект “Джим”», взяла пример с Вентера и добилась своего, используя новые, более дешевые и менее чистые методы секвенирования, расправившись с полным геномом Уотсона за четыре месяца и обойдясь гораздо более скромной суммой – примерно двумя миллионами долларов.

Вентер, не будь он Вентером, отказался признать поражение, и его вторая геномная гонка снова завершилась ничьей. Обе команды опубликовали свои последовательности в интернете летом 2007 года с разницей в несколько дней. Скоростные компьютеры проекта «Джим» поразили весь мир, но секвенирование от Вентера снова было признано более аккуратным и полезным для большинства исследований.

Гонка статусов тем самым не закончилась. Вентер по-прежнему активно проводит исследования. Так, в настоящее время он, вычитая ген за геном из ДНК микробов, пытается определить минимальный размер генома, необходимый для жизни. Публикация собственного генома, какой бы скандальной она ни казалась, дает Вентеру преимущество в борьбе за Нобелевскую премию – награду, которую, говорят, он очень жаждет получить. Нобелевскую премию может получить не больше трех ученых одновременно, но и Вентер, и Коллинз, и Салстон, и Уотсон имеют все основания претендовать на нее в одиночку. Шведский Нобелевский комитет может проигнорировать нехватку хороших манер у Вентера и выдать премию ему одному за все безупречные труды. Если так произойдет, Вентера все же стоит признать победителем геномной войны[96].

Так что же вся эта геномная гонка принесла нам, профессиональным ученым? Каждый делает свои выводы по этому поводу. Большинство специалистов, занимающихся генетикой человека, направляют усилия на лечение заболеваний, и они убеждены, что проект «Геном человека» сможет выявить, какие гены отвечают за болезни сердца, диабет и прочие широко распространенные недуги. Конгресс потратил три миллиарда долларов на эту довольно туманную перспективу. Однако, как указывали Вентер и другие ученые, с 2000 года не появилось практически ни одного генетически обоснованного лекарственного препарата – и не появится в ближайшем будущем. Даже Коллинз, нервно сглотнув, со всей присущей ему дипломатией признал, что темпы предполагаемых научных открытий лишь разочаровывают. Оказалось, что многие распространенные заболевания обусловлены гораздо большим количеством мутировавших генов, чем это представлялось вначале, а разработать лекарство, которое способно поразить больше, чем пару генов, практически невозможно. Что еще хуже, ученые не всегда могут отличить значимые мутации от безвредных. А в некоторых случаях и вовсе не могут определить, имеет ли место мутация. Основываясь на моделях наследования, они знают, что некоторые заболевания имеют определенные генетические признаки, но тщательное исследование ДНК больных людей в поисках нужных генов ничего не дает: хорошо если находятся какие-то общие генетические дефекты. А «ДНК-вредительница» бесследно исчезла.

Эти неудачи могут быть обусловлены несколькими причинами. Возможно, истинные причины болезней скрываются в некодирующей ДНК, за пределами генов, в участках спирали, о которых мы пока имеем весьма смутное представление. Возможно, одинаковые мутации у разных людей вызывают неодинаковые заболевания, так как имеют место взаимодействия с различными генами. Возможно, хоть и маловероятно, что у некоторых людей есть дупликаты отдельных генов, которые очень важны для каких-то целей. Возможно, что секвенирование, с разбитием хромосом на мелкие частицы, разрушает важную информацию о структуре хромосомы и вариациях в ее строении, которые могут рассказать ученым, какие гены и каким образом участвуют в совместной работе. Самая пугающая из всех версий, изобличившая наше фундаментальное невежество, – идея, что болезней как таковых не существует. Когда врачи видят схожие симптомы у разных пациентов – колебание уровня сахара в крови, боль в суставах, высокий уровень холестерина, – они спокойно делают одинаковые выводы. Однако для регулирования уровня сахара и холестерина требуется совместная работа множества генов, и мутация в одном из них может разрушить всю систему. Другими словами, даже если масштабные симптомы идентичны, лежащие в их основе генетические причины, которые должны определяться и лечиться врачами, могут быть различными. Некоторые биологи, говоря об этом, переделывают цитату Льва Толстого, говоря, что все здоровые организмы здоровы одинаково, а каждый больной – болен по-своему. В силу описанных причин медики порой мямлят, что проект «Геном человека», как бы так сказать, пока что провалился. Если так оно и есть, то самым подходящим сравнением из мира большой науки будет вовсе не Манхэттенский проект, а космическая программа «Аполлон», которая сначала доставила человека на Луну, а потом угасла.

Опять же, какими бы ни были недостатки (пока существующие) в медицине, секвенирование генома человека могло изменить, если вовсе не перестроить заново, практически каждую область биологии. Секвенирование ДНК позволило сделать молекулярные часы более точными и доказало, что животная ДНК дала убежище огромным участкам ДНК вирусной. Секвенирование помогло ученым реконструировать происхождение и развитие сотен ветвей эволюции, включая и наших родственников-приматов. Секвенирование помогло проследить историю глобальных человеческих миграций и показало, как близки мы были к вымиранию. Оно определило, что у человека не так-то много генов (кстати, в «генетическом тотализаторе» выиграла самая низкая ставка – 25 947), и заставило ученых осознать, что исключительные качества, которыми обладают лишь люди, обусловлены не столько наличием специальной ДНК, сколько особым упорядочением и соединением участков спиралей.

Наконец, получение полного генома человека – и особенно индивидуальных геномов Уотсона и Вентера – подчеркнуло, что многие ученые в погоне за расшифровкой генома не принимали во внимание разницу между чтением и пониманием генома. Оба ученых сильно рисковали, публикуя свои геномы. Специалисты по всему миру корпели над геномами, изучая символ за символом, разыскивая недостатки или компрометирующие факты. Уотсон и Вентер по-разному воспринимали этот риск. Ген АпоЕ усиливает нашу способность питаться мясом, но и (по некоторым версиям) увеличивает риск болезни Альцгеймера. Бабушка Уотсона была жертвой этого расстройства, и сам он очень болезненно относился к перспективе потерять рассудок, поэтому просил, чтобы специалисты не оглашали информацию о состоянии его собственного АпоЕ . К сожалению, ученые, которым он доверял, не сохранили в тайне результаты синтеза[97]. Вентер не скрывал никаких сведений по поводу своего генома и даже наоборот – выложил в открытый доступ результаты своего медицинского обследования. Таким образом ученые смогли соотнести гены своего коллеги с его ростом, весом и прочими показателями, имеющими отношение к здоровью. Эти данные во всей совокупности гораздо более полезны в медицинском плане, чем данные, полученные от безымянного генома. Оказалось, что у Вентера были в наличии гены склонности к алкоголизму, слепоте, сердечной недостаточности, а вдобавок еще и к болезни Альцгеймера. Что еще более странно, в ДНК Вентера были обнаружены длинные отрезки, которые, как правило, не встречаются у людей, но обычны для шимпанзе. Причина этого неизвестна, но, несомненно, враги Вентера имеют особые подозрения по этому поводу. Вдобавок, сравнение генома Крейга Вентера и платонического генома, полученного в результате проекта, выявило гораздо больше отклонений, чем ожидалось: целых четыре миллиона мутаций, инверсий, лишних и пропущенных фрагментов и прочих особенностей, каждая из которых могла оказаться фатальной. При этом Вентер, чей возраст уже приближается к семидесяти, избежал каких-либо проблем со здоровьем. Ученые также обратили внимание на два участка в геноме Уотсона, с копиями разрушительных рецессивных мутаций – синдром Ушера (который оставляет своих жертв глухими и слепыми), а также синдромом Коккейна (приводящему к нарушениям роста и преждевременному старению). Однако у Уотсона, которому уже хорошо за восемьдесят, никогда не было и намека на подобные проблемы со здоровьем.

Что же это нам дает? Неужели геномы Уотсона и Вентера лгут? Или их как-то не так прочитали? У нас нет оснований считать Уотсона и Вентера какими-то особенными людьми. Наивное прочтение чьего-либо генома, наверное, приговорило бы любого человека к болезням, уродствам и быстрой смерти. Однако же большинство из нас выживает. Это значит, что вроде бы могущественная последовательность А-Ц-Г-Т может быть ограничена экстрагенетическими факторами, включая нашу эпигенетику.

 

Предыдущая статья:Глава 13. Все, что случилось, – лишь пролог… порой Следующая статья:Глава 15. Как пришло, так и ушло
page speed (0.0539 sec, direct)